Antikolinerjik İlaçlar ve Demans Riski: Vaka-kontrol çalışması

Makalenin Künyesi:Richardson Kathryn, Fox Chris, Maidment Ian, Steel Nicholas, Loke Yoon K, Arthur Antony et al.

Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study

BMJ 2018; 361 :k1315

Bağlantı: https://www.bmj.com/content/361/bmj.k1315

Giriş: Antikolinerjik etkili ilaçların kısa dönemde yaptığı bilişsel bozulmalar bilinmektedir. Ancak bu ilaçların uzun vadede bilişsel işlevler üzerine nasıl etkilerinin olduğu üzerinde uzlaşmaya varılmamış bir konudur. Bu çalışmada İngiltere’de “Clinical Practice Research Datalink”ten (Klinik Uygulama Araştırma Veritabanı) ulaşılan yeni demans tanısı almış ve demans tanısı öncesindeki 4-20 yıl boyunca reçete edilen antikolinerjik ilaçlar kullanmış hastalarla, demans tanısı almayan bir kontrol grubu iç içe vaka-kontrol çalışması ile karşılaştırılmıştır.

Araştırmacıların çalışmadaki üç amacı; (i) potansiyel karıştırıcı etkenler kontrol edildiğinde kronik antikolinerjik ilaç kullanımı ile demans sıklığı arasındaki ilişkiyi göstermek, (ii) özellikle belli ilaç sınıflarına dair gözlenen etkilerin olup olmadığını saptamak, (iii) her ilaç sınıfı ile ilgili ilacın ne kadar kullanıldığı ve demans sıklığı arasındaki ilişkinin zamanla nasıl değiştiğini belirlemektir.

Yöntem: Çalışmada İngiltere birinci basamak sağlık kayıtlarındaki tanı ve reçete bilgileri kullanılmış. Araştırmaya Nisan 2006-Temmuz 2015 tarihleri arasında demans tanısı olan 65-99 yaşları arasındaki hastalar dahil edilmiş. Ayrıca tanı öncesi en az altı yılın kayıtlarının da mevcut olmasına önceki ilaç kullanımı etkilerini saptayabilmek için dikkat edilmiş. Demans tanısı öncesinde; motor nöron hastalığı, HIV veya AIDS, multipl skleroz, Down Sendromu ve alkol kullanım bozukluğu olan ve tanı tarihleri belirsiz olan hastalar çalışmaya dahil edilmemişler. Kontrol grubu ise vakalar ile cinsiyet, yaş bakımından eşleştirilerek seçilmiş.

Grupların ilaç kullanım dönemleri değerlendirilirken en az 6 yıllık verilen bulunmasına dikkat edilmiş (demans tanısından önce 4 yıl demans tanısının geç konulması ihtimali için, en az 1 yıl ilaç kullanımına başlamadan önce diğer değişkenlere maruz kalınan bir dönemin bulunması için, en az 1 yıl da ilaç kullanım döneminin bulunması için). İlaçların antikolinerjik etkilerinin derecelendirilmesi 2012 yılında güncellenen “Anticholinergic Cognitive Burden – (ACB)” ölçeği ile yapılmış. Bu ölçeğe göre göre ilaçlar antikolinerjik etkinin olmamasından, kesin antikolinerjik etkiye gidecek şekilde (0, 1, 2, 3) sınıflandırılmış. İngiltere’de son otuz yılda kullanılan ancak bu ölçekte yer almayan ilaçlar için ölçeğin kuralları göz önünde bulundurularak bir puanlama yapılmış (tiazid diüretikler, loop diüretikleri ve antihistaminikler – 1, trisiklik antidepresanlar – 3, kremler, göz ve kulak damlaları – 0). İlaç kullanım süreleri Dünya Sağlık Örgütünce belirlenmiş “tanımlanmış günlük dozlar” ile hesaplanmış ve 0, 1-13, 14-89, 90-364, 365-1459 gün ve 1459 günden fazla “tanımlanmış günlük doz“ olarak sınıflandırılmış. İlaç sınıfları için; analjezik, antidepresan, antipsikotik, kardivasküler, gastrointestinal, antiparkinson, solunum sistemi, ürolojik ve diğer tanımlamaları kullanılmış. Potansiyel karıştırıcı faktörler olarak değerlendirilen yan-değişkenler (covariate) kardiyovasküler hastalık tanısı, diğer demans risk faktörleri, antikolinerjik endikasyonu doğuran durumlar, diğer ilaç kullanımları, sosyodemografik değişkenler ve ulaşılabilen yaşam tarzı ile ilgili bilgiler olmuş. Örneklem büyüklüğü nedeniyle anlamlı p değeri 0,01 olarak kabul edilmiş.

Bulgular: Çalışmaya ölçütlere uyan 40770 vaka ve 283933 kontrol dahil edilmiştir. ACB skoru 3 olan ilaçlardan en çok reçetelenen beş ilaç amitriptilin, dosulepin, paroksetin, oksibütinin ve tolterodin olmuştur. ACB skoru 2 olan ilaçlardan en çok reçetelenen karbamazepin (bu gruptaki reçetelerin %87’si) ve ACB skoru 1 olan ilaç reçetelerinin %63’ü kardiyovasküler ilaçlardan oluşmuştur. Doz yanıt etkisinin ACB skoru 2 veya 3 olan ilaçlarda görüldüğü saptanmıştır (Odds oranı sırasıyla 1,10 ve 1,11). ACB skoru 1 olan ilaçlarda doz yanıt etkisi olmadığı (Odds oranı 1,10) görülmüştür.

İlaç sınıfları ile demans sıklığı ilişkisine bakıldığında ACB skoru 3 olan antidepresan, antiparkinson ve ürolojik ilaçların ve ACB skoru 1 olan antidepresanların demans sıklığı ile ilişkili olduğu görülmüştür.

Tanı ile ilaç kullanım dönemi arasındaki zaman açısından grup üç alt gruba ayrıldığında (4-10, 10-15, 15-20 yıl) ACB skoru 3 olan ilaçların demans sıklığı ile ilişkisi değişmemekte ancak ACB skoru 1 ve 2 olan ilaçların demans sıklığı üzerindeki etkisinin daha kısa dönemlerde etkili olduğu görülmüştür. Özellikle ACB skoru 3 olan ilaçların tanıdan 15-20 yıl önce kullanımının daha yüksek demans sıklığı ile anlamlı derecede ilişkili olduğu (Odds oranı 1,17) gösterilmiştir. İlaç sınıflarına bakıldığında bu gruptaki antidepresanların 1,19, ürolojik ilaçların 1,27 Odds oranı ile 15-20 yıl sonraki demans sıklığını artırabildiği gösterilmiştir. Ancak ACB skoru 1 olan antidepresanların kullanımının demans tanısı ile ancak kısa zaman olduğunda risk artırıcı etkisi olduğu belirlenmiştir (10-15 yılda Odds oranı 1,18, 4-10 yılda Odds oranı 1,37).

Sonuç: Demans sıklığı ile tanı öncesi 4-20 yılda kullanılan antikolinerjik ilaçlar arasında ilişki görülmüştür. Ancak doz-yanıt ilişkisi özellikle ACB skoru 3 olan antidepresan (özellikle amitriprilin, dosulepin ve paroksetin) ve ürolojik ilaçlarla (özellikle oksibütinin ve tolterodin) saptanmıştır. Diğer ACB skoru 1 olan antidepresanların (özellikle seçici serotonin geri alım önleyiciler) tanıya yakın dönemde kullanıldıklarında demansla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Aynı ACB skoruna sahip ilaçların demansla ilişkisindeki farklılık bu ilaçların kan beyin bariyerini geçmesindeki farklılıktan kaynaklanıyor olabilir.

Sonuç olarak uzun süreli kullanılan antikolinerjiklerin, antidepresanların, antiparkinson ve ürolojik ilaçların demans sıklığı ile ilişkili olduğu görülmüştür. Diğer antikolinerjiklerin ise demans riskiyle ilişkisi saptanmamıştır. Bu nedenle klinisyenler uzun dönem bilişsel etkileri de göz önünde bulundurarak özellikle belirli sınıftaki antikolinerjik ilaçların kullanımında dikkatli olmalıdırlar.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Ahmet Gürcan