Nöronal, immun ve histon yolaklarını içeren psikiyatrik genom çapında ilişki çalışmalarının (Genome-Wide Association Study-GWAS) analizi

Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathways
The Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium* (Psikiyatrik Genomik Konsorsiyumunun Ağ ve Yolak Analiz Alt Grubu)
Nature Neuroscience.2015 Feb;18(2):199-209. doi: 10.1038/nn.3922. Epub 2015 Jan 19.

Bağlantı:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4378867/

Özet
Amaç:

• Psikiyatrik genom konsorsiyumu 2007 yılında oluşturuldu ve sık görülen ciddi psikiyatrik bozukluklar için mega genomik analizler gerçekleştirmektedir. Psikiyatrik hastalıkların genom çapında ilişki çalışmalarında birçok genetik ilişki belirlendi ancak bu sinyallerin işaret ettiği altta yatan biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak için daha iyi yöntemlere ihtiyaç vardır. 
• Çalışmamızın birincil amacı bozukluklar arasındaki yolak ilişkilerini birleştirmekti.  İkincil amaç bozukluklar arası bulgulara en fazla katkıda bulunan bozukluğu gösterebilmek için, bireysel bozukluklardaki yolak temalarını incelemekti.

Yöntem:

• Bu çalışmada 60.000’nin üzerinde şizofreni, bipolar bozukluk, major depresif bozukluk, otizm spektrum bozukluğu ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan hastadan elde edilen GWAS verisi biyolojik yolakları tespit etmek için kullanılmıştır. 

İlk olarak bu beş bozukluk için her bir yolağın p değerleri elde edilmiştir. Güçlü ilişki gösteren yolakların bozukluklarla daha güçlü ilişki gösterebileceği öngörülmüştür. Her yolak için birleştirilmiş p değerleri hesaplanmıştır. Erişkin şizofreni, bipolar bozukluk ve major depresif bozukluktaki ortak yolaklara bakarak Fisher’in birleştirilmiş p değerlerinin Brown genişletmesi kullanılarak bozukluklar arasında birleşik istatistik türetilmiştir.
Sonuçlar:

• Şizofreni ve bipolar bozukluk arasında yolak-özgül zenginleştirilmiş p değerlerinin korelasyonu en yüksekti. Bulgularımız bipolar bozukluğun etiyolojisinde histon metilasyonunun daha belirgin bir rol oynadığını, şizofreninin etiyolojisinde de sinaptik ve postsinaptik süreçlerin daha güçlü etkisinin olduğunu düşündürmektedir. Sinaps ilişkili yolakların yanı sıra histone metilasyonu, immun ve nöronal sinyal yolaklarının şizofreni, bipolar bozukluk ve major depresif bozuklukla ve bozukluklar arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki gösterdiğini saptadık. Bu yolaklar çekirdek moleküler süreçlerdir ve bu yolakların bozulması birçok psikiyatrik bozukluğun ortaya çıkma riskini artırabilir. 
• Major depresif bozukluk için en önemli yolak “protein fosfataz tip 2A düzenleyici aktivitesidir”. Daha önceki çalışmalarda bu yolağın serotoninerjik iletim ve antidepresanlara yanıt ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. 
• İmmun-nöronal sinyal sistemi ve histon metilasyonu bulguları, prenatal dönemde çevresel risk faktörlerine yatkınlığın genetik risk kümelenmesinin nasıl altında yatabileceğini göstermektedir.   

Tartışma :

• Bu çalışmanın verileri, yeni bir yöntemin ilk analizi olması nedeniyle ön bulgular olarak değerlendirilmelidir. 

Hazırlayan:Dr. Halis ULAŞ