Bipolar Bozuklukta Sorumlu Yolakların Tanımlanması: Bir Meta Analiz

Künyesi:

Identification of Pathways for Bipolar Disorder: A Meta-analysis

John I. Nurnberger Jr, Daniel L. Koller, Jeesun Jung, Howard J. Edenberg, Tatiana Foroud, Ilaria Guella, Marquis P. Vawter, John R. Kelsoe, for the Psychiatric Genomics Consortium Bipolar Group

JAMA Psychiatry. 2014;71(6):657-664.

Bağlantı:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=John+I.+Nurnberger+Jr%2C+Daniel+L.+Koller%2C+Jeesun+Jung

Özet:

Amaç:

• Bipolar Bozukluk’ta kalıtılabilirlik %80-85 civarındadır.
• Aday gen çalışmaları ve GWAS (genom çapında ilişkilendirme çalışmaları) orta derecede etkili varyantlar açısından tutarlı sonuçlar vermemiştir.
• Bu çalışmada önceki GWAS çalışmalarında elde edilen genleri kullanarak Bipolar Bozukluk’tan (BB) sorumlu biyolojik yolakları belirlemek amaçlanmıştır.

Yöntem:

• Psychiatric Genomics Consortium Bipolar Group’a Mayıs 2012 tarihine kadar ulaşan data setleri kullanılmıştır. Beyin gen ekspresyonu datası için daha önce yapılmış bir meta analiz kaynak olarak alınmıştır.
• İlk örnekleme yayınlanmış 4 GWAS çalışması alınmıştır. Psychiatric Genomics Consortium’a ait tüm bağımsız BB data setleri de replikasyon örneklemi olarak alınmıştır.
• 4 GWAS data setinin 3’ünde BB ile ile ilişkili 2 ya da daha fazla varyant içeren toplam 966 gen tanımlanmıştır (n = 12 127 [5253 olgu, 6874 kontrol]). Bu data setlerinin 10000 tekrarı kullanılarak yapılan simulasyonlar gen büyüklüğü açısından düzeltilmiş ve bu sayede her gen için ampirik bir p değeri hesaplanabilmiştir. Ampirik olarak anlamlı genler yolak analizine sokulmuştur. Daha sonra her yolak replikasyon örnekleminde tek nükleotid polimorfizmleri için gen set güçlendirme analizi kullanılarak test edilmiştir (n = 8396 [3507 olgu, 4889 kontrol])
• 226 gen dorsolateral prefrontal korteksteki gen ekspresyonunu araştıran bir meta analizin (Elashoff ve ark. 2007) sonuçları ile karşılaştırılmıştır.

Sonuçlar:

• 966 genin 226’sı ampirik olarak anlamlı (p<0.05) bulunmuştur.
• İlk data setinin analizlerinde 17 yolağın aşırı temsil edildiği görülmüştür. 17 yolaktan 6’sı hem ilk hem de replikasyon örnekleminde BB ile ilişkili bulunmuştur, bunlar: kortikotropin-salgılayıcı hormon-CRH, kardiyak β-adrenerjik, fosfolipaz C, glutamate reseptör, endothelin 1 ve kardiyak hipertrofi yolaklarıdır. Bunlar içinde en güçlü kanıt CRH yolağı içindir.
• 226 gen içinde 9’unun BB hastalarında dorsolateral prefrontal kortekste ekspresyonunun farklılaştığı saptanmıştır: CACNA1C, DTNA, FOXP1, GNG2, ITPR2, LSAMP, NPAS3, NCOA2 ve NTRK3.

Tartışma :

• BB’a genetik yatkınlıkta rol oynayan yolaklar hormonal düzenleyici, kalsiyum kanalları, ikincil mesajcı sistemler ve glutamat sinyalleyici yolaklardır.

Hazırlayan: Dr. Erguvan Tuğba ÖZEL KIZIL