Fonksiyonel Bedensel Belirtilerde Düşük Doz İmipramin Etkili Midir?

Künyesi:
Imipramine versus placebo for multiple functional somatic syndromes (StreSS-3): a double blind, randomised study.
Agger JL, Schröder A, Gormsen LK, Jensen JS, Jensen TS, Fink PK

Bağlantı:
http://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30126-8/fulltext

Özet:

Amaç

• Fonsiyonel bedensel belirtiler hastanın başvurduğu hekimin uzmanlık alanına göre tanı konulan çok sayıda farklı sendrom kapsamında değerlendirilebiliyor. Psikiyatride somatoform bozuklukjlar kategorisi DSM 5 ile birlikte yerini “Bedensel belirti bozukluğuna” bıraktı. ICD-11 taslak metninde bu tanıya karşılık gelecek şekilde “bedensel stress bozukluğu” (bodily distress disorder) tanı ölçütleri yer almakta. Tanımlanmış 4 ana alanın en az birinden üç veya daha fazla bedensel belirtinin, ruhsal etkilerinin yanı sıra işlevselliği bozuyor olması, daha iyi açıklayacak başka tanılarla ilgili ayırıcı tanının yapılmış olması gerekiyor.
• Bu bedensel belirtilerle ilgili sendromlar tanımlanmış, bazıları için tedavi kılavuzlarında kendine yer bulabilen tedavi seçenekleri saptanmışsa da, birden çok organ sistemi ile ilgili belirtileri olan hastalarda farmakoterapi ile ilgili bilgi sınırlıdır. Erken yaşlarda başlayan bu yakınmalar, süreğen seyretmekte, önemli yetiyitimine neden olmaktadır.
• Nöropatik ağrı üzerinde etkili olduğu gösterilmiş olan imipramin, metabolitleri yoluyla görece dengeli şekilde serotonin ve noradrenalin gerialım inhibisyonu yaptığı bilinen bir trisiklik antidepresandır. Trisiklik antidepresanlar arasında farklı fonksiyonel bedensel belirtiler üzerinde amitriptilinin etkinliği gösterilebilmiştir. Bu çalışmada yan etki profili daha iyi olan imipraminin depresyonda gerektiğinden daha düşük dozlarda kullanılmasının çok sistemle ilgili fonksiyonel bedensel belirtisi olan hastalarda etkinliği incelenmek istenmiştir.

Yöntem

• İki yıldan uzun süredir, “bedensel stress bozukluğu” tanı ölçütlerinde sıralanan dört sistemden üç veya fazlası için geçerli düzeyde belirtisi olan 20-50 yaş arasındaki hastalar arasından,  yaşam boyu psikoz, mani, psikotik belirtili depresyon veya halen tedavi gerektirecek düzeyde ruhsal bozukluk tanı ölçütlerini karşılamayan, kesilmesi uygun olmayan antidepresan, antikonvülzan, analjezik kullanmayan, geçmişte imipramin kullanım öyküsü, allerji veya imipraminle yan etki riski yüksek bedensel hastalığı veya tıbbi durumu olmayanlar çalışmaya dahil edilmek üzere taranmış. 418 hastadan 139’u ölçütleri karşılayıp onam vermiş.
• Hastalar, araştırmacılar, tedavi ekibi ve yazarlar kör (çift-kör) olacak şekilde, bilgisayar programı yardımıyla imipramin ya da plasebo grubuna randomize edilmişler. Ayırt edilemeyecek biçimde ve kör olanların içeriğini bilmemesine özen gösterilerek 10 ve 25 mg’lık imipramin ve plasebo içerikli kapsüller hazırlanmış.
• İlaç başlanmadan 6 hafta önceki değerlendirmede (ilk vizit) fonksiyonel bedensel belirtilerle ilgili biyopsikososyal yaklaşım anlatılmış, sağlıklı yaşamla ilgili genel öneriler verilmiş. Kullanılmakta olan ilaçlar azaltılarak kesilmiş. Her katılımcı en az iki haftalık ilaçsız dönemin ardından bir hafta 10 mg, ardından da 25 mg/gün ve izlemde yan etkilerin imkan verdiği şekilde 75 mg’a kadar çıkılan dozlarda ilaç/plasebo kullanmış.
• En az bir kez 25 mg kullanmış olanlar dahil edilmiş, 10 hafta tedavi dozunda kullanılması planlanmış.
• -6., 3., 5., 7., 10. ve 13. haftada vizitler gerçekleştirilmiş. İlk (-6. hafta) ve son (13. hafta ya da çalışmadan çıkılan) vizitte yaşam kalitesi (SF-36), genel psikopatoloji (SCL-92), önde gelen belirtilerin şiddeti (Numeric Rating Scale -11), belirtilerle ilgili tasalanma düzeyi (Whiteley-7), yetiyitimi (WHO-DAS), bedensel stres belirti sayısı (25 maddelik belirti kontrol listesi) ile özbildirimle değerlendirilmiş. Başlangıç değerleri kontrol edilerek son ölçümlerdeki değişiklik ikincil sonlanım parametreleri olarak kabul edilmiş. Birincil sonlanım için çalışma sonunda hasta tarafından bildirilen Klinik Global İzlenim düzelme puanı dikkate alınmış.

Bulgular

• Çalışma sonunda, en az bir kez 25 mg kullanmış olanların dahil edildiği tedavi niyetine göre analize (ITT) 65 ilaç, 60 plasebo, protokolü tamamlamış olanların analizine 57 ilaç, 53 plasebo verilen hasta dahil edilebilmiş. Plasebo grubunun ilk değerlendirmede ilaç grubundan görece daha düşük sosyoekonomik düzeyde olduğu, daha az ruhsal bozukluk ektanısı olduğu ve hastalık süresinin daha az olduğu belirtilmiş.
• İki grup arasında çalışmadan erken ayrılma gerekçe ve oranları açısından fark saptanmamış. Tüm hastalar maksimum dozda ilaç/plasebo kullanamamışlar, sıklıkla yan etkiler nedeniyle. Ancak çalışma sonunda iki grubun kullandığı doz ortalamaları farklı bulunmamış.
• Birincil sonlanım için çalışma sonunda hasta tarafından bildirilen Klinik Global İzlenim düzelme ölçeğinde “daha iyi” ve “çok daha iyi” olduğunu belirten hasta oranları kullanılmış.
• İmipraminle yanıt alma olasılığıyla ilgili odd’s oranları (OR) farklı analizlerle plaseboya göre istatistiksel olarak yüksek bulunmuş: ITT analizinde OR 3.3; eksik veriler nedeniyle dışarıda bırakılan 5 olguda plasebonun yanıtının iyi, ilacın yanıtının kötü olarak kodlandığı ‘en kötü senaryo’ ile yapılan ITT analizinde OR 2.4; protokolü tamamlamış katılımcıların dahil edildiği analizde OR 3.8; ana yakınmanın ağrı olmadığı katılımcıların dahil edildiği analize OR 3.4 olarak hesaplanmış.
• Plaseboya göre imipraminle daha iyi veya çok daha iyi sonuç alan bir hasta için kaç hastaya imipramin verilmeliyi saptamak için yapılan NNT (Number needed to treat) analizinde 3.6 hastaya ulaşılmış.
• İkincil sonlanım için uygulanan ölçeklerin başlangıç puanları kontrol edilerek yapılan karşılaştırmalarda, hem ITT hem de protokolu tamamlamış hastalar ile yapılan değerlendirmede genel ruhsal durum, sosyal işlevsellik, en belirgin belirtinin şiddeti, bedensel belirti sayısı, anksiyete ve depresyon belirtileri açısından fark bulunmamış. ITT ile yapılan analizde, imipraminle SF36’dan elde edilen bedensel bileşen puanının, SCL’den elde edilen somatizasyon puanının, yeti yitimi puanının ve hastalıkla ilgili tasalanma puanlarının plasebo uygulanan hastalardan anlamlı düzeyde daha olumlu yönde değiştiği saptanmış.
• İmipramin alan hastalarda yan etkiler daha sık görülmüş. Uyum için değerlendirilmiş olan kan düzeyleri ile yan etkiler arasında bir ilişki saptanırken, etkinlikle düzey arasında bir ilişki görülmemiş.

Tartışma

• On hafta süreyle klinisyenle düzenli irtibatla birlikte düşük doz (25-75 mg/gün) imipramin uygulanmasının, genel sağlıklılık düzeyinde iyileşme, bedensel sağlık düzeyinde iyileşme, bedensel hastalık yükü, hastalıkla ilgili tasada azalma sağladığı gösterilmiştir. Bu etkinin sağlanması için tedavi önerilmesi gereken hasta sayısı genel tıbbi uygulamalar için yeterli düzeydedir. Bu etkinin genel ruhsal sağlık, anksiyete, depresyon üzerinden olmadığı, imipraminin bu doz ve sürede bu hasta grubunda bu alanlarda üstünlüğünün görülmediği, etkilerin ağrı üzerindeki etkilerden bağımsız olduğu gösterilmiştir.
• İmipramin grubunda yan etki daha sık görülmekle birlikte, nadiren tedaviyi kesmeye neden olmuş ve plasebodan farklı bulunmamıştır. Yan etkilerin imipraminle yapılan diğer tedavi çalışmalarından daha sık olması grubun bedensel belirtilerle ilgili duyarlılığı üzerinden tartışılmıştır.
• Bu çalışmada çok sayıda fonksiyonel bedensel belirtisi olan hasta grubunda gösterilen imipramin etkinliği, fibromiyalji ve iritabl bağırsak sendromunda amitriptilin etkinliğine benzer düzeydedir. Ancak amitriptilinle yan etki nedeniyle tedavi sonlandırma daha sık bildirilmiştir.
• İmipraminin etkinliğinin kan düzeyi ile ilişkisi çok değişken bulunmuş, yan etki ile kan düzeyi arasındaki ilişki açıkça gösterilmiştir.
• Çalışmanın kısıtlılıkları sonlanım değerlendirmelerinin kendi bildirimleri, temel sonlanımın KGI gibi global bir değerlendirme olmasıdır. Ancak belirtilerin değişken seyrettiği bir grupta böyle genel bir değerlendirme avantaj olarak da değerlendirilebilir. Daha sık yan etki ilaç/plasebo körlüğünde etkili olmuş olabilmişse de, bu değerlendirilmemiştir. Erişilen tedavi dozu kan düzeyi ile belirlenmemiştir.
• Çalışma bulgularının bu tanı konulan tüm hasta grubuna genellenmesi uygun olmayabilecektir. Zira bu çalışma orta büyüklükte bir örneklemle, görece şiddetli ve kronik hasta grubu dahil edilerek yürütülmüştür.

Sonuç

• Göreceli olarak ilaç tedavisine dirençli kabul edilen birden çok fonksiyonel somatik sendrom tanısı konulan hasta grubunda düşük doz imipramin tedavisinin etkin ve tedaviyi sürdürmeye engel oluşturmayacak düzeyde yan etkileri olan bir tedavi seçeneği olduğuna yönelik güvenilir bulgu sağlanmıştır.

Hazırlayan: Dr. Koray Başar